IgA肾病与足细胞损伤：河北人类精子库的深入解析

IgA肾病（IgAN）是一种常见的肾小球疾病，其特征是肾小球内IgA沉积。尽管IgA肾病的足细胞损伤机制尚未完全明确，但已有研究探讨了IgA是否直接导致足细胞损伤。通过对IgA肾病患者肾组织进行免疫荧光染色发现，IgA与足细胞特异性标志物nephrin并无共定位，这提示IgA可能没有与足细胞直接接触。此外，将IgA肾病患者血清中提取的异常糖基化的多聚IgA作用于体外培养的足细胞，发现IgA既不能结合在足细胞上，也不能改变足细胞标志物的表达或影响足细胞释放生长因子或其他细胞因子。同时，足细胞表面无已知IgA受体，这些结果提示IgA肾病时IgA可能无法直接造成足细胞损伤。

由于IgA肾病中足细胞损伤是疾病发病的始动因素，许多研究关注了足细胞损伤是否继发于系膜细胞损伤。循环中的半乳糖多聚IgA或免疫复合物与系膜细胞结合后，可能刺激系膜细胞增殖，并合成、分泌各种炎症、增殖细胞因子，进一步引起病理损伤。为了研究该条件下对足细胞的影响，研究者建立了IgA肾病系膜-足细胞通讯模型，该模型通过将IgA肾病患者血清中的多聚IgA作用于体外培养的系膜细胞，再利用该系膜细胞的培养基（IgA-系膜条件化培养基）干预体外培养的足细胞。研究发现，IgA可能通过导致足细胞骨架蛋白减少、足细胞活动性增加、上皮细胞间质转化或凋亡介导足细胞损伤。

上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）是足细胞损伤导致肾小球硬化的重要机制。IgA肾病患者的肾小球足细胞上皮细胞标志物nephrin和podocin表达水平减低，出现了间充质细胞标志物α-SMA。IgA-系膜条件化培养基可活化足细胞中PI3K/AKT通路，促进足细胞表达间充质细胞标志FSP-1、desmin和α-SMA，导致足细胞滤过屏障功能障碍。PI3K抑制剂可部分阻断足细胞向间充质细胞的转化及恢复其滤过屏障功能，提示PI3K/AKT通路参与IgA肾病足细胞上皮细胞向间充质细胞转化。

转化生长因子-β（TGF-β）是导致肾小球硬化的关键致病分子。IgA多聚体作用于体外培养的系膜细胞，可导致其合成和分泌TGF-β增加；IgA-系膜细胞条件化培养足细胞，抑制足细胞多种特异性标志物nephrin、podocin及synaptopodin的表达，这种抑制可被TGF-β中和抗体阻断。TGF-β能促进足细胞、上皮细胞向间充质细胞转化，这提示IgA刺激系膜细胞，可通过分泌TGF-β导致足细胞损伤。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是介导炎症反应的重要分子，能诱导T细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞浸润。系膜细胞、足细胞等多种固有细胞均可分泌TNF-α。IgA肾病患者肾小球中TNF-α的水平明显增高。体外实验发现，IgA肾病患者血清中提取的IgA可以诱导系膜细胞合成及分泌TNF-α，而不影响足细胞TNF-α的合成及分泌。TNF-α的中和抗体可抑制IgA系膜条件化培养基对足细胞的损伤作用，因此，IgA诱导系膜细胞分泌TNF-α作用于足细胞后，足细胞通过自分泌的方式进一步提高TNF-α的水平，从而进一步加重炎症损伤。

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